ВИТАМИН D В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ОТ МЕТАБОЛИЗМА ДО СИСТЕМНЫХ ЭФФЕКТОВ

Ковалева Е.Г., к.м.н., гастроэнтеролог, эксперт Международного общества «Стресс под контролем», Российско-израильский медицинский центр «Рамбам»
Акарачкова Е.С., д.м.н., невролог, президент Международного общества «Стресс под контролем»
Котова О.В., к.м.н., невролог, психиатр, доцент кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФНМО Медицинского института РУДН, доцент курса психиатрии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, вице-президент Международного общества «Стресс под контролем»

Ключевые слова: витамин D, 25(ОН)D, окислительный стресс, воспаление, артериальная гипертензия, депрессия, хронические заболевания печени, VDBP, фиброз, альфакальцидол, первичный билиарный холангит.

Список сокращений

Введение

Дефицит витамина D — глобальная проблема общественного здоровья, затрагивающая до 40% населения США и 26% Европы [1]. Долгое время его значение ограничивалось влиянием на костный метаболизм. Однако рецепторы к витамину D (VDR) экспрессируются в большинстве тканей, а сам витамин регулирует экспрессию около 3% генома человека. Это открыло новую главу в понимании роли витамина D в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний, ассоциированных с окислительным стрессом и системным воспалением.

Фармакокинетика и метаболизм

Различия между D2 и D3

Витамин D3 (холекальциферол) демонстрирует более высокую биодоступность и эффективность в повышении сывороточного 25(ОН)D по сравнению с витамином D2 (эргокальциферол) [2]. Витамин D2 не синтезируется в организме человека и в РФ его применение ограничено. Вывод: предпочтителен витамин D3.

Роль печени и VDBP

Печень осуществляет первое гидроксилирование витамина D под действием CYP2R1 и CYP27A1 с образованием 25(ОН)D. При тяжёлых заболеваниях печени этот этап может нарушаться, что ведёт к резистентности. Витамин D-связывающий белок (VDBP) синтезируется гепатоцитами и транспортирует 85–90% 25(ОН)D, а также участвует в секвестрации актина и иммуномодуляции [3, 4]. Падение VDBP при острой печёночной недостаточности (ОПН) требует осторожной интерпретации общего 25(ОН)D.

Резистентность к витамину D3 и роль альфакальцидола

У пациентов с печёночной недостаточностью, холестазом, билиарной атрезией и доказанной неэффективностью высоких доз холекальциферола (отсутствие подъёма 25(ОН)D после 3–6 мес приёма >6000 МЕ/сут) может потребоваться назначение активных метаболитов. В РФ для этого зарегистрирован альфакальцидол («Альфа Д3-Тева», «Оксидевит») — синтетический аналог 1α-гидроксивитамина D3, не требующий гидроксилирования в печени [5].

Условия безопасного применения альфакальцидола:

• Только при неэффективности нативного витамина D3 и строго по показаниям (печёночная/почечная недостаточность, гипопаратиреоз).
• Назначается специалистом (гастроэнтеролог, гепатолог, эндокринолог).
• Обязательный контроль кальция и фосфора сыворотки каждые 1–3 месяца (высокий риск гиперкальциемии).
• Доза: коррекция 0,5–1,0 мкг/сут, поддержание 0,25–0,5 мкг/сут.

Витамин D и окислительный стресс

Витамин D модулирует окислительный стресс через несколько путей [1]:

• NF-κB: дефицит витамина D усиливает активацию NF-κB, повышая провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6, IL-8); витамин D подавляет этот путь.
• NRF2/ARE: витамин D через SIRT1 активирует NRF2, стимулируя антиоксидантные ферменты (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза).
• Митохондрии: VDR необходим для поддержания митохондриального мембранного потенциала; его дефицит ведёт к апоптозу.

Витамин D, воспаление и кардиометаболический риск

Данные наблюдательных исследований

Мета-анализ когортных исследований показал, что риск гипертензии снижается на 7% на каждые 25 нмоль/л повышения 25(ОН)D. Выявлена L-образная зависимость: наибольший рост риска при уровне <75 нмоль/л [6].

Разрыв с доказательствами РКИ

Рандомизированные клинические испытания (27 РКИ, 3810 участников) не подтвердили снижения систолического или диастолического АД после приёма витамина D [6]. Эффект возможен лишь при тяжёлом исходном дефиците (<50 нмоль/л).

Эффекты на маркеры воспаления и окислительного стресса

• Доказано (уровень А): витамин D снижает СРБ и малоновый диальдегид (МДА) [7, 8].
• Не доказано: влияние на глутатион (GSH) и общую антиоксидантную способность (TAC) (современные мета-анализы не подтвердили) [7].

Нейропсихиатрические эффекты

Системный обзор (20 РКИ, 2256 пациентов) показал, что добавки фолиевой кислоты, витаминов B12, B1 и витамина D значимо улучшали показатели депрессии как адъювант к стандартной терапии, особенно в комбинации с витаминами группы B. Данные по тревоге ограничены [9].

Таким образом, пациенты с рефрактерной депрессией и дефицитом витамина D — кандидаты на добавление витамина D.

Витамин D и хронические заболевания печени (ХЗП)

Дефицит витамина D (25(ОН)D <20 нг/мл) выявляется у 64–92% пациентов с ХЗП независимо от этиологии. Механизмы: снижение синтеза VDBP, нарушение гидроксилирования, мальабсорбция, генетические полиморфизмы [3].

Роль VDR в фиброзе

VDR экспрессируется в звёздчатых клетках печени. Активация VDR подавляет TGF-β/SMAD путь, снижая профибротические гены (COL1A1, α-SMA, TIMP-1) и отложение коллагена [3, 10]. У мышей с нокаутом VDR развивается спонтанный фиброз. Однако РКИ не показали регресса фиброза у людей.

VDBP как биомаркер

При ОПН снижение VDBP <100 мг/л — предиктор летального исхода. Полиморфизмы rs7041 и rs4588 влияют на аффинность к 25(ОН)D и риск НАЖБП [3].

Новые данные о витамине D и первичном билиарном холангите (ПБХ)

Исследование методами менделевской рандомизации (Xu et al., 2022) показало, что генетически обусловленный низкий уровень 25(ОН)D является причинным фактором риска ПБХ. Каждое увеличение 25(ОН)D на одно стандартное отклонение снижало риск ПБХ на 44% (OR 0,56; 95% ДИ 0,35–0,91; p=0,020), а после поправки на ИМТ защитный эффект усиливался (OR 0,51; 95% ДИ 0,32–0,84; p=0,007). Кроме того, высокий ИМТ также был независимым причинным фактором ПБХ (OR 1,35; 95% ДИ 1,03–1,77; p=0,029) [13].

Рандомизированное контролируемое исследование (Abulitfu et al., 2025) показало, что добавление витамина D (1200 МЕ/сут) к УДХК у пациентов с ПБХ значительно повышает частоту биохимического ответа (по критериям Париж I: 80% против 50%, p=0,015; по Барселонским критериям: 86,7% против 63,3%, p=0,037) и улучшает показатели фиброза (снижение жёсткости печени по FibroTouch с 16,38 до 11,04 кПа, p<0,001). Уровень 25(ОН)D отрицательно коррелировал с жёсткостью печени (r=-0,56, p<0,0001). Во втором году наблюдения эти преимущества сохранялись [14].

Эти данные убедительно подтверждают, что коррекция дефицита витамина D является не просто симптоматической мерой, а патогенетически обоснованным компонентом терапии ПБХ, особенно у пациентов с субоптимальным ответом на УДХК.

Рекомендации EASL

Европейская ассоциация по изучению печени рекомендует:

• Оценивать 25(ОН)D при холестазе, циррозе и перед трансплантацией печени [11].
• При уровне <20 нг/мл назначать витамин D3 с целью достижения >30 нг/мл.
• При неэффективности высоких доз D3 у пациентов с печёночной недостаточностью — рассмотреть альфакальцидол под контролем специалиста.

Заключение и практические рекомендации

Форма витамина D: предпочтителен холекальциферол (D3). При резистентности на фоне печёночной недостаточности — альфакальцидол (активный метаболит, зарегистрирован в РФ) строго по показаниям и под контролем кальция.

Артериальное давление: в общей популяции витамин D не снижает АД. Не заменять антигипертензивную терапию.

Воспаление: витамин D достоверно снижает СРБ и МДА, но не влияет на GSH/TAC.

Психиатрия: разумный адъювант при депрессии (особенно в комбинации с B-витаминами).

Хронические заболевания печени: коррекция дефицита рекомендуется для профилактики остеопороза; при резистентности — переход на альфакальцидол под контролем специалиста (ожидать регресса фиброза не следует). Для пациентов с ПБХ добавление витамина D к УДХК является клинически обоснованным, повышает эффективность терапии, улучшает биохимические показатели и может замедлять прогрессирование фиброза (уровень доказательности А по данным РКИ и MR).

Целевые уровни 25(ОН)D: >50 нмоль/л (>20 нг/мл) для костного здоровья; >75 нмоль/л (>30 нг/мл) для противовоспалительного/нейропротективного эффекта, а также для пациентов с ПБХ для оптимизации ответа на УДХК. Пациентам с ожирением требуются дозы в 2–3 раза выше.

Алгоритм ведения пациента с подозрением на дефицит витамина D

Конфликт интересов не заявлен.

Приложение 1. Алгоритм ведения пациента с подозрением на дефицит витамина D

Список литературы

1. Dentino P, Mora J, Zuo L. Vitamin D Deficiency and Its Role in Pathologies of Oxidative Stress: A Literature Review. Cureus. 2023;15(12):e90042. doi:10.7759/cureus.90042.
2. Heaney RP, Recker RR, Grote J, et al. Vitamin D(3) is more potent than vitamin D(2) in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):E447-E452. doi:10.1210/jc.2010-2230.
3. Pop TL, Sirbe C, Grama A, et al. The Roles of Vitamin D and Vitamin D Binding Protein in Chronic Liver Diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10705. doi:10.3390/ijms231810705.
4. Grama A, Burac L, Aldea CO, et al. Vitamin D-Binding Protein (Gc-Globulin) in Acute Liver Failure in Children. Diagnostics. 2020;10(5):278. doi:10.3390/diagnostics10050278.
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Альфа Д3-Тева (альфакальцидол). Регистрационный номер: П N015473/01. Доступно по ссылке: https://medi.ru/instrukciya/alfadol_17492/ (дата обращения: 15.06.2026).
6. Zhang D, Cheng C, Wang Y, et al. Effect of Vitamin D on Blood Pressure and Hypertension in the General Population: An Update Meta-Analysis of Cohort Studies and Randomized Controlled Trials. Prev Chronic Dis. 2020;17:190307. doi:10.5888/pcd17.190307.
7. Moslemi E, Musazadeh V, Kavyani Z, et al. Efficacy of vitamin D supplementation as an adjunct therapy for improving inflammatory and oxidative stress biomarkers: An umbrella meta-analysis. Pharmacol Res. 2022;186:106484. doi:10.1016/j.phrs.2022.106484.
8. Sepidarkish M, Farsi F, Akbari-Fakhrabadi M, et al. The effect of vitamin D supplementation on oxidative stress parameters: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2019;139:141-152. doi:10.1016/j.phrs.2018.11.011.
9. Borges-Vieira JG, Souza Cardoso CK. Efficacy of B-vitamins and vitamin D therapy in improving depressive and anxiety disorders: a systematic review of randomized controlled trials. Nutr Neurosci. 2023;26(3):187-207. doi:10.1080/1028415X.2022.2031494.
10. Abramovitch S, Dahan-Bachar L, Sharvit E, et al. Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in rats. Gut. 2011;60(12):1728-1737. doi:10.1136/gut.2010.234666.
11. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol. 2019;70(1):172-193. doi:10.1016/j.jhep.2018.06.024.
12. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-1930. doi:10.1210/jc.2011-0385.
13. Xu H, Wu Z, Feng F, Li Y, Zhang S. Low vitamin D concentrations and BMI are causal factors for primary biliary cholangitis: A mendelian randomization study. Front Immunol. 2022;13:1055953. doi:10.3389/fimmu.2022.1055953.
14. Abulitfu Y, Maimaiti M, Zhao F, et al. The effectiveness of combining ursodeoxycholic acid with vitamin D in treating patients with primary biliary cholangitis and its impact on hepatic fibrosis: a randomized trial. BMC Gastroenterol. 2025;25:525. doi:10.1186/s12876-025-04118-0.