Может ли болезнь Альцгеймера быть диабетом 3-го типа
В 2024 году в СМИ активно начала распространяться новость о том, что болезнь Альцгеймера назвали диабетом 3-го типа и якобы новые исследования полностью переворачивают представления о влиянии диабета на клетки головного мозга. «МВ» разобрался, о чем идет речь на самом деле и должны ли новые данные менять тактику врачей прямо сейчас.
Согласно доминирующей теории, болезнь Альцгеймера развивается из-за накопления в мозге агрегатов белка бета-амилоида. На них нацелены и одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США препараты для терапии заболевания. Однако бета-амилоид не смог полностью объяснить патогенез, и появились другие гипотезы, основанные на корреляции гипергликемии с риском деменции.
Поводом для активного обсуждения послужило недавнее исследование шведских ученых: они обнаружили, что при сахарном диабете 2-го типа могут возникать проблемы с выведением того самого белка бета-амилоида – в итоге он накапливается в мозге, нарушает работу нейронов и выступает причиной развития болезни Альцгеймера.
В исследовании приняли участие люди с диабетом 2-го типа и здоровые добровольцы. У них измерили концентрацию в крови бета-амилоидов, а также фермента, разрушающего эти белки. На втором этапе участникам из обеих групп на протяжении четырех часов вводили глюкозу и получили у обеих групп были схожие показатели этого углевода в организме. Однако вскоре у контрольной группы уровень бета-амилоидов резко снизился, а уровень фермента, разрушающего амилоиды, повысился. У людей с диабетом 2-го типа аналогичных изменений не произошло – уровень бета-амилоидов оставался высоким, а уровень фермента, расщепляющего эти белки, не повысился. На основании этих данных ученые предположили, что организм диабетиков не обладает такой же способностью к выведению бета-амилоидов, как у здоровых людей: именно это может повышать риск развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Исследование не стало неожиданным – связь между диабетом и болезнью Альцгеймера (БА) ученые подтверждали и до этого, а сам термин «диабет 3-го типа» еще в 2005 году предложил американский ученый Эрик Стин. Он впервые обнаружил, что у диабета и болезни Альцгеймера есть общие молекулярные механизмы: в мозге людей с БА снижено производство инсулина, инсулиноподобных факторов роста (ИФР) и белка IRS1, участвующего в передаче сигналов от инсулиновых рецепторов. Это подтверждалось и другими исследованиями – как до, так и после этой работы.
Дальнейшие исследования показали, что главный генетический фактор риска БА, ген APOE4, нарушает работу сигнальных путей, связанных с инсулином, в мозге. Это приводит к инсулинорезистентности мозга, и его клетки теряют нормальную способность к использованию глюкозы. В эксперименте на мышах было обнаружено, что APOE4 способствует когнитивным нарушениям у животных с инсулинорезистентностью, вызванной высокожировой диетой.
Были подтверждающие исследования и в наблюдательных группах. Анализ 2021 года показал, что госпитализация из-за гипо- или гипергликемии при диабете 1-го типа была связана с удвоением риска деменции. Люди, которые перенесли оба этих состояния, страдали деменцией в шесть раз чаще.
А недавний анализ 40 тыс. МРТ-снимков мозга (данные получены из UK Biobank) подтвердил, что сахарный диабет связан с БА и атрофией областей мозга высокого порядка. Другими наиболее значимыми модифицируемыми факторами риска оказались загрязнение воздуха и потребление алкоголя.
Существует параллелизм в развитии сахарного диабета и БА, который во многом объясняется нарушением функции инсулина, рассказала «МВ» невролог сети «Клиника Фомина» Ольга Яковлева. По ее словам, уменьшение с возрастом в мозге концентрации этого гормона и количества рецепторов к нему частично объясняет возрастную когнитивную дисфункцию. «Например, было показано, что активация инсулиновых рецепторов приводит к усилению когнитивных и прежде всего мнестических функций. Также нарушение работы инсулина происходит и при болезни Паркинсона», — пояснила врач.
С этой позицией согласны и другие специалисты: связь между сахарным диабетом и БА существует. При этом они отмечают, что пока рекомендации для врачей по ведению пациентов с сахарным диабетом остаются прежними – особых указаний по скринингу деменции среди людей с гипергликемией нет, хотя внимательное отношение врача к их когнитивным функциям может позволить выявить болезнь Альцгеймера на ранней стадии.
«Основное, на что мы делаем акцент – это поддержание целевого уровня гликемии и липидного профиля, это база для профилактики осложнений диабета, в том числе связанных с ним когнитивных нарушений. Проблема в том, что пациенты с сахарным диабетом редко проходят скрининг на когнитивные нарушения и реже лечат деменцию», — пояснила «МВ» врач-эндокринолог клиники DocMed Мария Елесина.
Такой подход уже имеет научную базу: в проведенном в Гонконге исследовании было доказано, что усиленный контроль снижал риск деменции на 28% больше, чем обычная терапия.
Как диабетические лекарства влияют на мозг
Различные лекарства против диабета могут отличаться по влиянию на мозг. В одном наблюдательном исследовании ученые сравнили препараты глифлозины (ингибиторы SGLT-2) и глиптины (ингибиторы DPP-4). В группе глифлозинов риск БА был ниже на 39%, а сосудистой деменции – на 52%. Интересно, что уровень сахара в крови был приблизительно равным в обеих группах. Вероятно, когнитивные нарушения лучше предотвращают препараты, которые действуют не только на уровень сахара, но и на другие факторы риска: артериальное давление, лишний вес, работу почек.
Другое наблюдательное исследование показало, что при терапии семаглутидом (ингибитор ГПП-1) относительный риск болезни Альцгеймера был на 40–70% ниже по сравнению с приемом метформина, инсулина, глифлозинов.
Что дальше?
Нарушения работы инсулина могут быть лишь частью общей картины мультифакторного заболевания. Считать их первопричиной деменции рано, как и приравнивать БА к «диабету мозга».
Ранее поспешные выводы могли завести исследователей в ловушку амилоидной гипотезы. Агрегаты бета-амилоида считались первопричиной симптомов БА. Однако недавние данные показали, что у многих людей с высоким содержанием амилоидных бляшек не развивается деменция. Более того, высокий уровень нормальной (растворимой) формы бета-амилоида может быть необходим для работы мозга.
Сейчас в «уравнении» болезни Альцгеймера присутствуют не только агрегаты бета-амилоида, но и нейрофибриллярные клубки тау-белка, нейровоспаление, нарушение транспортировки холестерина, запоры, расстройства слуха и зрения и даже гингивит. В нескольких работах было показано, что в мозге умерших от БА людей присутствуют бактерии Porphyromonas gingivalis, которые вызывают инфекции десен. А в экспериментах эти микробы ускоряли развитие когнитивных нарушений у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Возможно, в будущем деменцию объявят гингивитом мозга?