Нарушенный серотониновый сигналинг отличает болезнь Паркинсона от эссенциального тремора

Болезнь Паркинсона (БП) и эссенциальный тремор — неврологические расстройства, от которых страдают миллионы людей. БП характеризуется не только моторными нарушениями (брадикинезия, ригидность, тремор), но и немоторными симптомами (снижение когнитивных способностей, депрессия, нарушение сна). Несмотря на то, что оба заболевания проявляются двигательными симптомами, они клинически и патологически различны.

Отличительной чертой БП является дегенерация дофаминергических нейронов в черной субстанции. Однако нарушение работы других моноаминовых систем — серотониновой (5HT) и норадреналиновой (NA) — также значительно сказывается на проявлении заболевания. В частности, при БП происходит потеря серотонинового сигналинга в стриатуме, которая коррелирует с тяжестью симптомов. Ключевое различие между этими заболеваниями состоит в том, что при эссенциальном треморе не наблюдается выраженного дефицита дофамина (DA) в стриатуме, и все моноаминовые системы остаются сохранными. На уровне нейронных цепей эссенциальный тремор связывают с нарушением ГАМКергического сигналинга в мозжечке.

Авторы статьи в Nature Communications предположили, что динамика высвобождения дофамина, норадреналина и серотонина отличается у пациентов с болезнью Паркинсона и эссенциальным тремором и может служить нейрохимическим маркером этих заболеваний.

Исследование проводили на двенадцати пациентах с БП и шести с эссенциальным тремором. Им имплантировали микроэлектроды для глубокой стимуляции мозга, которые также позволяли проводить прямое внутримозговое измерение нейромедиаторов.

Измерение проводили методом быстрой циклической вольтамперметрии. Авторы начали с калибровки — для этого 76 микроэлектродов из углеродных волокон последовательно погружали в растворы с известными концентрациями DA, NA, 5HT и их смесей (0–2500 нМ) при различном pH. С каждого электрода было получено около 1,3 млн. вольтамперограмм, по данным которых обучили сверточную нейронную сеть. Она с высокой точностью (R² > 0.99) декодировала сложный вольтамперометрический сигнал и предсказывала концентрации каждого из трех нейромедиаторов.

На следующем этапе эксперимента нейрохирург устанавливал откалиброванные микроэлектроды в хвостатое ядро. Затем пациенты участвовали в экономической игре «Ультиматум» — им нужно было принимать или отвергать предложения о разделе $20 от гипотетического партнера. В это время проводили запись вольтамперометрического сигнала с частотой 10 Гц. В результате исследователи получили эмоциональные оценки пациентов, а также электрохимические токи мозга, соответствующие каждому событию в задаче.

На следующем этапе ученые обработали и декодировали нейрохимические данные с разрешением во времени 100 мс для каждого нейромедиатора. Также они смоделировали поведенческие ожидания с помощью Байесовской модели идеального наблюдателя, которая вычисляла, как меняются ожидания пациента о «справедливой» сумме. Для каждого предложения вычислялась нормальная ошибка предсказания (Norm Prediction Error, NPE), показывающая, насколько предложение было лучше или хуже ожиданий. Поведенческие реакции перевели из субъективных категорий в количественную объективную меру «неожиданности» (NPE), что позволило точно сопоставить нейрохимический ответ с субъективной значимостью для пациента.

С помощью линейных моделей со смешанными эффектами авторы проанализировали время реакции, процент отвержения предложений и эмоциональные оценки. Они не выявили различий между заболеваниями — нейрохимические различия не были следствием того, что пациенты по-разному играли или чувствовали себя при выполнении задания. Однако они выявили в группе с эссенциальным тремором определенный паттерн: если предложение было лучше ожиданий, то уровень DA увеличивался в первые четыре секунды, а 5HT, напротив, уменьшался. В группе БП такой паттерн отсутствовал. Значимых изменений в высвобождении DA или 5HT в ответ на нарушение ожиданий авторы не обнаружили, но прямое сравнение групп показало, что именно реакция 5HT на «неожиданно хорошее» предложение достоверно различает БП и эссенциальный тремор.

Затем исследователи подтвердили достоверность диагностирования заболеваний по нейрохимическим данным. Они выяснили, что нейрохимические паттерны предсказывают диагноз с точностью 86–88%. При этом только динамики 5HT было достаточно, чтобы надежно разделить группы с разными диагнозами.

Авторы дополнительно проверили возможный вклад других факторов: расположения электрода, приема лекарств, длительности болезни или индивидуальной склонности к отвержению предложений. Ни один из этих факторов не объяснял выявленные различия в нейрохимических паттернах между группами. Таким образом, отличительным признаком болезни Паркинсона оказалась патология серотонинергической системы.

Высокоточный электрохимический метод, машинное обучение, моделирование поведения и статистический анализ позволили выявить, что ключевым признаком болезни Паркинсона, который надежно отличает ее от эссенциального тремора на нейрохимическом уровне, является дисфункция серотонинергического сигналинга. Помимо диагностической ценности, это дает новое понимание того, насколько глубоко болезнь затрагивает когнитивные процессы человека.