Зарегистрироваться
Забыли пароль?

Данный материал предназначен исключительно для работников здравоохранения.

Являетесь ли Вы работником сферы здравоохранения?

Да Нет

Оставьте свое сообщение

Регистрация

Уважаемый коллега! Для регистрации на портале, заполните, пожалуйста, поля:

МЕЖДУНАРОДНОЕ ОБЩЕСТВО ПО ИЗУЧЕНИЮ И ЭФФЕКТИВНОМУ КОНТРОЛЮ СТРЕССА И СВЯЗАННЫХ С НИМ РАССТРОЙСТВ

Неврологические симптомы при CAR-Т-терапии вызваны снижением уровня фосфатов в крови

CAR-Т-клеточная терапия стала прорывом в лечении некоторых видов рака, но она может вызывать тяжелые побочные эффекты. Ученые из США нашли связь между неврологическими осложнениями терапии и низким уровнем фосфатов в крови. Уровень фосфатов, в свою очередь, падает из-за повышенного метаболизма Т-клеток, реагирующих на антиген.

Таргетная терапия рака основана на встраивании в Т-клетки рецепторов, специфичных антигену, которым богата опухоль, — химерных антигенных рецепторов (CAR). Развитие CAR-Т-терапии вызвало значительный прогресс в лечении B-клеточной лейкемии и лимфом. Однако данный метод лечения ассоциирован с серьезными побочными эффектами, такими как синдром выброса цитокинов (CRS) и ассоциированный с иммунными клетками синдром нейротоксичности (ICANS).

Симптомы ICANS включают широкий спектр неврологических проблем — от бессонницы и нарушения моторных функций до делирия и комы. При этом, в отличие от CRS, для ICANS не существует методов лечения, которые не нарушали бы действия CAR терапии. Таким образом, существует острая потребность в разработке маркеров развития ICANS. Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе показали, что симптомы ICANS связаны с гипофосфатемией (падением уровня фосфатов в крови), вызванной высоким уровнем метаболизма активированных CAR Т-клеток.

Клиническая гипофосфатемия обычно проявляется при резкой активизации метаболизма, когда фосфаты из крови захватываются в клетки для синтеза АТФ и других молекул. При этом неврологические симптомы гипофосфатемии практически идентичны симптомам ICANS, а пациенты, проходящие CAR-Т-терапию, часто имеют пониженный уровень фосфатов в крови.

Чтобы проверить, может ли развиваться гипофосфатемия из-за активности CAR-Т-клеток во время лечения, ученые инкубировали in vitro культуру клеток CD19+ B-клеточной лимфомы с CAR-Т-клетками, таргетирующими CD19. При совместной инкубации Т-клетки успешно уничтожали раковые клетки. В инкубационной среде значительно снизился уровня фосфатов, но этого не наблюдалось ни при отдельной инкубации каждого типа клеток, ни при инкубации раковых клеток с Т-клетками, не несущими необходимых рецепторов, ни при искусственно вызванном апоптозе раковых клеток. Авторы работы также описали метаболические изменения, происходящие в Т-клетках при инкубации с антигеном, включая профилирование экспрессируемых цитокинов.

Далее ученые провели ретроспективный анализ данных 77 пациентов, получавших CAR-Т-терапию в клинике университета. Анализ показал ассоциацию между падением уровня фосфатов до уровня гипофосфатемии и развитием ICANS. При этом медианная точка наименьшего уровня фосфатов в крови совпадала с медианным временем начала развития симптомов ICANS — пять дней после начала терапии.

На основе данных, полученных от пациентов, исследователи построили компьютерную модель. Она показала, что уровень развития ICANS обратно связан с уровнем фосфатов в крови — повышение серьезности симптомов на одну ступень ассоциировано со снижением уровня фосфатов на 0,29 мг/дл.

Ученые также обнаружили связь уровня фосфатов с продолжительностью ICANS — у пациентов с гипофосфатемией симптомы длились в среднем 6,5 дней против одного дня в среднем у пациентов без гипофосфатемии.

Авторы работы считают, что эти результаты могут улучшить мониторинг ICANS в клинических условиях.