Зарегистрироваться
Забыли пароль?

Данный материал предназначен исключительно для работников здравоохранения.

Являетесь ли Вы работником сферы здравоохранения?

Да Нет

Оставьте свое сообщение

Регистрация

Уважаемый коллега! Для регистрации на портале, заполните, пожалуйста, поля:

МЕЖДУНАРОДНОЕ ОБЩЕСТВО ПО ИЗУЧЕНИЮ И ЭФФЕКТИВНОМУ КОНТРОЛЮ СТРЕССА И СВЯЗАННЫХ С НИМ РАССТРОЙСТВ

Новое моноклональное антитело против болезни Альцгеймера

Ученые из США и Германии разработали новое моноклональное антитело, которое может найти применение в терапии болезни Альцгеймера. Антитело связывается с белком TREM2, пониженная функция которого часто наблюдается при болезни Альцгеймера, на клетках микроглии, а затем активирует его, при этом проникая в мозг через гематоэнцефалический барьер не пассивно, а активно. В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, показано, что в мышиной модели болезни Альцгеймера новое антитело положительно влияет на активность микроглии и метаболизм глюкозы в ней, устраняя важные проявления заболевания.

Ген TREM2 кодирует мембранный рецептор липидов, который экспрессируется клетками микроглии и влияет на такие протекающие в них процессы, как фагоцитоз, миграцию, метаболизм и разрушение лизосом. Многие мутации, затрагивающие белок TREM2 и снижающие его функциональность, связаны с повышенным риском развития болезни Альцгеймера.

Ученые не раз пытались воздействовать на белок TREM2 с помощью специфического моноклонального антитела, чтобы повысить его активность и тем самым противодействовать болезни Альцгеймера. Сложность состояла в том, что моноклональные антитела, представляющие собой стандартные иммуноглобулины IgG, проникают в мозг только неспецифическим путем из-за гематоэнцефалического барьера и потому имеют ограниченную эффективность.

Авторы новой работы создали активирующее моноклональное антитело к TREM2, которое проникает в центральную нервную систему посредством активного транспорта.Чтобы улучшить доставку моноклонального TREM2-специфичного антитела, ученые включили в состав его Fc-домена сайт (место) связывания рецептора трансферрина. Это «дополненное» моноклональное антитело обозначили как ATV:TREM2. На мышиной модели ученые показали, что доставка ATV:TREM2 в мозг через активный транспорт повышает его активность и лучше достигает клеток микроглии, которые и есть его главная мишень.

Как ATV:TREM2 может действовать на микроглиальные клетки? Авторы обсуждаемой работы оценили влияние ATV:TREM2 на микроглиальные клетки, исследовав их на уровне транскриптомики одиночных клеток. Транскриптомные данные однозначно свидетельствуют, что под действием ATV:TREM2 количество состояний клеток микроглии, различающихся по паттернам экспрессии ключевых генов, существенно увеличивается по сравнению с тем, в каком состоянии клетки микроглии находятся в мозге мышей с болезнью Альцгеймера.

Ученые смогли разобраться в механизме действия ATV:TREM2. Оказалось, что антитело частично блокирует сайт узнавания протеазы ADAM17 в TREM2, но при этом не препятствует взаимодействию липидных лигандов через TREM2 и не влияет на передачу молекулярных сигналов через TREM2. За счет того, что в составе антитела ATV:TREM2 входит сайт связывания трансферринового рецептора, ATV:TREM2 выступает в роли посредника, благодаря которому TREM2 может взаимодействовать с трансферриновым рецептором.

Через сеть взаимодействий, включающую TREM2, ATV:TREM2 и трансферриновый рецептор, антитело вызывает кластеризацию TREM2 в мембранах клеток микроглии. Последнее, в свою очередь, и приводит к усилению сигнальной активности TREM2. Изменение поведения клеток микроглии, в частности, активация их пролиферации под действием ATV:TREM2 обусловлены влиянием антитела на активность сигнального пути mTOR и PLCG2.

Кроме того, антитело повышает фагоцитарную активность клеток микроглии. ATV:TREM2 воздействует и на метаболизм микроглиальных клеток, в частности, те процессы, которые затрагивают митохондрии. Так, ATV:TREM2 активирует окисление жирных кислот, катаболизм глюкозы и аэробное дыхание, благодаря чему клетки микроглии получают мощную энергетическую «подпитку». Стоит отметить, что эти многообещающие результаты были получены не на животных с моделью болезни Альцгеймера, а на клетках, а потому нуждаются в проверке в условиях in vivo, то есть в живом организме.

Исследование эффектов от ATV:TREM2 на уровне in vivo на мышиной болезни Альцгеймера подтвердило, что антитело повышает активность клеток микроглии и усиливает метаболизм глюкозы. Впрочем, увидеть, как под действием ATV:TREM2 в мозге рассасываются амилоидные бляшки, ученые тоже не смогли в виду ограниченного времени наблюдения. Кроме того, и об эффективности ATV:TREM2 для людей, страдающих от болезни Альцгеймера, пока также рано говорить.