Описаны изменения иммунологического ландшафта спинномозговой жидкости при когнитивных нарушениях

С помощью секвенирования РНК единичных клеток ученые из США проанализировали иммунологические ландшафты спинномозговой жидкости при здоровом старении и при нарушении когнитивной функции. Они показали, что изменения в профилях экспрессии CD8+ и CD4+ Т-клеток связаны с клональной экспансией. Кроме того, у пациентов с когнитивными нарушениями повышен сигналинг CXCL16-CXCR6, контролирующий миграцию Т-клеток в ткани.

Нейровоспаление — один из основных патологических процессов, сопровождающих связанную с возрастом нейродегенерацию, в том числе болезнь Альцгеймера. Изучать Ранее на мышах было показано, что изучать нейровоспаление можно с помощью анализа иммунных клеток спинномозговой жидкости (CSF). Однако точные механизмы влияния возраста на иммунный ландшафт CSF у людей и связь этих механизмов с когнитивными нарушениями до сих пор были плохо изучены. Группа ученых из США описала изменения популяции иммунных клеток CSF у людей с когнитивными нарушениями в сравнении с изменениями, происходящими при здоровом старении.

Опубликованные исследования иммунного ландшафта CSF проведены в основном на малых выборках, а их информативность ограничивается возможностями классическим методов, таких как проточная цитометрия. Чтобы преодолеть эти ограничения, авторы новой работы использовали РНК-секвенирование единичных клеток (технология Chromium, 10x Genomics). В исследование вошли 45 индивидов без когнитивных нарушений возрастом от 54 до 82 лет и 14 пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) или умеренными когнитивными нарушениями, принадлежащих к той же возрастной группе. В целом ученые проанализировали 70 391 иммунную клетку.

Анализ выявил линейные изменения генной экспрессии, связанные со здоровым старением. Так, у CD8+ и CD4+ клеток повышалась экспрессия CD74 — одного из маркеров активации Т-клеток, а также гранзимов — протеаз, используемых Т-клетками для инициации апоптоза в клетках-мишенях. У неклассических моноцитов снижалась экспрессия генов, кодирующих цитокины, и повышалась экспрессия генов, ответственных за трансфер липидов, в частности, генов APOE и APOC1, мутации в которых являются факторами риска развития AD.

Ученые также описали ряд нелинейных изменений экспрессии, связанных с процессами здорового старения мозга. Например, волновой характер изменений с пиком в районе 78 лет демонстрировала экспрессия гена GRN в неклассических моноцитах. Этот ген регулирует функцию лизосом и накопление липидов в микроглии. Мутации в GRN ассоциированы с развитием AD и деменции.

Сравнение профилей экспрессии здоровых людей и пациентов с когнитивными нарушениями (CI) выявило наибольший масштаб изменений в регуляторных Т-клетках. В частности, у пациентов с CI ученые обнаружили повышение экспрессии FOXP3, контролирующего развитие регуляторных Т-клеток, и IL32, кодирующего воспалительный цитокин. В популяции неклассических моноцитов снижалась экспрессия APOC1, APOE и ряда других генов, ответственных за метаболизм липидов.

Далее авторы работы изучили межклеточные взаимодействия при помощи системы CellChat, позволяющей на основе данных РНК секвенирования единичных клеток изучать обмен межклеточные сигналы. Профили межклеточных взаимодействий у здоровых людей и пациентов с CI оказались схожими. Однако при CI значительно усиливалось взаимодействие между миелоидными клетками и CD8+ клетками через сигнальную ось CXCL16-CXCR6. CXCR6 — это мембранный рецептор, контролирующий миграцию Т-клеток в различные ткани.

В предыдущей работе группа описала клональную экспансию Т-клеток в CSF при AD. В новой работе ученые более подробно проанализировали механизмы, лежащие в основе этого явления. Составы Т-клеточных рецепторов пациентов с AD были схожи с таковыми у здоровых людей наиболее старших возрастных групп, в то время как сходства между пациентами с AD и здоровыми людьми среднего возраста обнаружено не было. Дальнейший анализ транскриптома показал, что именно клональная экспансия ответственна за изменение экспрессии генов CD8+ и CD4+ Т-клеток.

Таким образом, ученые выявили значительные изменения в экспрессии генов иммунных клеток в CSF у пациентов с когнитивными нарушениями. По их мнению, анализ иммунного транскриптома может быть использован для идентификации нейровоспаления. Возможным драйвером изменений в популяции иммунных клеток у пациентов с CI, возможно, является сигналинг CXCL16-CXCR6. Результаты работы могут стать основой для совершенствования противовоспалительной терапии при когнитивных нарушениях.

Упражнения снижают нейровоспаление у мышей через систему комплемента